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                    從澤布替尼“出海”看中國創新藥全球化之路

                    發布日期:2021-03-09   來源:醫藥網   瀏覽次數:0
                    核心提示:3月9日訊 澤布替尼是中國首個獲得FDA突破性療法認定、首個在美國獲批的本土研發抗癌新藥。繼先后在美國、中國獲批后,近日該藥

                    3月9日訊 澤布替尼是中國首個獲得FDA突破性療法認定、首個在美國獲批的本土研發抗癌新藥。繼先后在美國、中國獲批后,近日該藥又傳出好消息,阿聯酋、加拿大均批準了澤布替尼的新藥上市申請,分別用于治療復發難治型套細胞淋巴瘤(MCL),以及治療華氏巨球蛋白血癥(WM)。
                     
                      接連拿下美國、中國、阿聯酋和加拿大的上市許可,澤布替尼“出海”步履不停,這也證明“讓中國新藥走出國門”的理想不是癡人說夢,而是切實可行的目標。澤布替尼的成績除了與百濟神州自身多年的耕耘布局密不可分,也離不開時代賦予的機會。
                     
                      特別是最近5年多來,在政策鼓勵、資本加持、人才回流、技術推動的多重利好下,中國創新藥產業的發展達到新高度,國內制藥企業正以前所未有的速度發展迭代。藥物研發的創新內涵也從me too 、fast follow向me better/best、first in class層層推進,與海外公司之間開展項目合作也出現了license in與license out交相輝映的大好局面。隨著“立足中國、面向全球”成為越來越多本土創新藥企業的發展愿景,“自主開發+授權合作”也隨之成為了創新藥國際化的重要戰略。
                     
                      01 中國創新藥國際化穩步推進
                     
                      2019年之前,沒有一個中國企業自主開發的創新藥登陸國際市場。即便是早期的臨床注冊及試驗研究,選擇去歐美同步開發的中國藥企亦是寥寥無幾。公開資料顯示,最早在中美兩國申報新藥臨床研究的品種是磷酸瑞格列汀,由恒瑞醫藥于2009年向FDA提出臨床研究申請并獲得批準。
                     
                      得益于中國藥品審評審批制度改革的提速,尤其是2017年中國成為國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)正式會員之后,本土藥企積極開拓國際市場,創新藥的中美雙報和同步開發成為焦點。越來越多中國企業向FDA遞交臨床研究申請材料。
                     
                      據不完全統計,2017年之后中美雙報的臨床獲批數量較2017年前翻了近10倍。且最近兩三年已有數家本土藥企開始嘗試國際多中心臨床研究。以澤布替尼為代表的中國創新藥產品國際化注冊穩步推進就是其中一個典型。
                     
                      公開資料顯示,澤布替尼在全球開展了近30項臨床試驗,包括超過20項全球性臨床試驗,其中用于美國申報的數據之一就來自一項開放性、多中心的I/II期臨床試驗AU003研究。截至2021年1月,澤布替尼的入組患者超過3100名,其中超過2400名患者來自海外。
                     
                      與此同時,澤布替尼除了已經獲批的四個國家外,還在全球遞交了超過20項相關上市申請,涵蓋五大洲40多個國家和地區。憑借良好的臨床數據表現,澤布替尼在FDA批準之前就曾多次獲得FDA授予的“孤兒藥”資格,以及“快速通道”、“突破性療法”、“優先審評”等資格認定。
                     
                      除了中美雙報數量不斷激增,近年來中國藥企也加大了向FDA尋求孤兒藥資格認定的申請力度。早在2016年,澤布替尼先后獲得FDA授予的3項孤兒藥資格認定,分別用于治療套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細胞白血病。
                     
                      中國藥企獲FDA孤兒藥認定數量
                     
                      從2014年至今,中國藥企拿下了70多個孤兒藥資格認定,并且其數量呈井噴式增長。尤其是2020年共有19家中國公司獲得35項FDA孤兒藥資格,亞盛醫藥憑借4款藥物囊獲8項孤兒藥資格認定成為最大贏家;百濟神州、君實生物則分別以4項和3項認定位居其后。
                     
                      突破性療法認定通道由FDA于2012年設立,旨在加快用于治療嚴重疾病、并在早期臨床研發階段展現良好療效的藥品的開發和注冊流程。獲得突破性療法認定一般意味著這個藥物有較高的創新水平,未來也極有可能會給某個疾病的臨床治療實踐帶來重大變革。
                     
                      2019年1月,FDA授予澤布替尼突破性療法認定,這是FDA首次對中國新藥授予該資格。這項認定的授予,標志著中國新藥在走向全球的進程中邁出重要一步。至今,已經有7個中國創新藥拿到FDA的突破性療法資格。
                     
                      獲得FDA突破性療法認定的中國創新藥
                      注:xevinapant最早是由亞盛醫藥的前身亞生公司開發,2011年轉讓給了Debiopharma,德國默克3月1日以8.98億歐元引進該藥的全球權益
                     
                      一直以來, FDA的批準被視為全球通行證,國際上很多藥企都以追求獲得FDA認可作為產品品質的最高榮譽和保證。中國創新藥想走出去,想要進軍國際市場,去海外開展臨床試驗、獲得海外監管機構認可,是其中關鍵的一步。
                     
                      澳大利亞藥物管理局(TGA)對于臨床前要求采取備案制,只要在動物實驗上的數據不錯,即便有些數據還不夠完整不能達到FDA的要求,藥企去TGA申報亦可先啟動項目。此外,澳大利亞還有超過40%的研發費用退還,可以減輕藥企的研發負擔。
                     
                      對于一些腫瘤免疫療法,動物實驗數據很難起到較好的預測和借鑒意義,如果能越早進入到人體試驗,對產品的后續開發越能起到積極作用。
                     
                      為縮短藥品上市時間,降低開發成本,不少中國創新藥企闖蕩海外臨床試驗過程中,將“首秀”選擇在了澳大利亞。它們將在澳大利亞獲得的I期臨床試驗數據呈現給日本、美國甚至中國等國家的監管機構,以實現滾動開發,提高效率。
                     
                      2014年8月,澤布替尼在澳大利亞啟動首個人體臨床試驗,并以此數據進行中美雙報,加快在中美開展確證性試驗的步伐。百濟神州高級副總裁、全球藥政事務負責人閆小軍曾介紹,在澤布替尼臨床試驗的早期,百濟神州團隊提出創新的策略,通過澳大利亞的I期臨床資料,支持了中、美的II期臨床和關鍵臨床試驗,后期通過中國的關鍵II期臨床試驗數據,又進一步支持了美國、中國,以及后續多個國家的上市申請和批準。
                     
                      去海外開展新藥臨床試驗,也正在中國創新藥企中成為潮流。除了百濟神州外,還有君實生物、康寧杰瑞、基石藥業、復宏漢霖等諸多藥企躍躍欲試,相繼在海外啟動了臨床試驗。
                     
                      總體而言,借用不同國家/地區政策紅利開展的國際多中心臨床研究,既可以利用低成本敲開國外市場大門,又能隨著其上市地域和適應癥覆蓋范圍的不斷擴大,降低產品邊際成本,從而以更為親民的價格服務患者。
                     
                      而在中國,澤布替尼于2020年6月獲得NMPA批準,半年后即以降價超過40%被納入國家醫保。隨著2021年3月1日新版國家醫保目錄的正式執行,澤布替尼在國內從每盒(64粒/盒)11300元的上市價格降到了6336元的醫保價。如若結合各地的報銷比例,患者每月自付費用還將在此基礎上進一步降低約60%~90%不等,極大地減輕了患者的治療負擔,讓國內患者能夠以親民的醫保價格,受益于國際品質的創新治療方案。
                     
                      02 創新藥“走出去”的另一條路徑
                     
                      在政策環境、產業資本、技術進步多重因素推動下,國產創新藥步入發展黃金期,成為一條擁有強大護城河的長期賽道。而隨著本土藥企創新能力的不斷提升,以及外資企業對本土藥企創新實力的逐步認可,通過授權合作“走出去”,也逐漸成為國內制藥領域常見的方式。
                     
                      國內生物制藥公司向海外公司許可(license out)項目的交易案例越來越多也可視為中國制藥產業實力大幅提升的標志性事件之一。據醫藥魔方不完全統計,2017~2020年間中國生物制藥公司對外license out的案例已經有39起,這個數字是2006~2016這10年之間發生license out交易案例數的3倍。
                     
                      從首付款TOP10的創新藥交易來看,除復宏漢霖的曲妥珠單抗生物類似藥之外,其余license out項目主要是創新單克隆抗體項目和細胞療法,受讓方中則不乏強生、諾華、禮來這樣的跨國巨頭。
                     
                      中國藥企對外項目許可TOP10(按首付款)
                     
                      從交易總額TOP10的創新藥交易來看,百濟神州、天境生物與跨國藥企之間的交易在不斷刷新紀錄。位居首位的是,百濟神州與全球制藥巨頭諾華今年1月就替雷利珠單抗在多個國家的開發、生產與商業化達成合作與授權協議,預付款為6.5億美元,里程碑付款為15.5億美元,總交易金額超過22億美元。
                     
                      百濟神州總裁吳曉濱博士曾在采訪中介紹,百濟與諾華的合作,不僅代表了國際制藥巨頭對于國內創新藥品質的認可,也為PD-1的全球化,以及長期在聯合療法中的探索,帶來了更廣闊的可能性。據百濟神州2020年財報披露,替雷利珠單抗將計劃在2021年遞交首個在海外市場的新藥上市申請。
                     
                      中國藥企對外項目許可TOP10(按交易總額)
                     
                      本土藥企與跨國巨頭的合作,既彰顯了本土創新藥企業的綜合實力,也有利于加速國產創新藥“出海”,服務全球更多的患者。從跨境交易趨勢來看,中外醫藥公司強強聯合,共同開發國內、國際醫藥市場或將成為常態。
                     
                      03 中國新藥出海,不僅僅是發達國家
                     
                      中國藥企的國際化、全球化應該是大勢所趨。不過需要認清的是,若想參與全球的創新藥開發競爭,尤其是美、歐、日等成熟市場的競爭,中國企業在營業收入、研發投入的體量上仍與世界巨頭之間存在較大差距。
                     
                      不過從另外一個角度來看,全球TOP10藥企的營業收入絕大部分是來自于總人口不到20%的歐美日韓等發達國家,來自中國等新興市場的收入依舊占比較低,這主要也是因為只有經濟發達的國家才能容納創新藥相對較高的價格體系。
                     
                      隨著中國醫藥研發實力的不斷增強,諸多本土藥企積極布局創新藥的國際化,未來還將會有更多的國產創新藥尋求“出海”。除了進軍美國、歐洲成熟市場外,利用研發成本的優勢去滿足欠發達國家的患者需求也是一個比較值得挖掘的差異化市場機會。
                     
                      如何以高質量造福歐美日韓發達國家之外的全球80%國家患者?澤布替尼在全球五大洲40多個國家的布局策略,廣泛覆蓋了包括阿聯酋、以色列、土耳其以及拉丁美洲和加勒比海、中東和北非地區的多個發展中國家,這也或許為產業發展指示了一個方向:獲得FDA認可不是產品開發的終點,而是其進入全球其他國家的起點,其后續的商業化之路任重而道遠。
                     
                     
                     
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